Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau介导的中叶记忆缺陷

阿尔茨海默疾（AD）是最常见的脑中风，其特性是细胞以外斑块掺入淀粉样抗原β（Aβ）和由皮质tau抗原相关联的细胞内聚合。尽管我们对结核疾机制的理解有所提高，但是通过靶向Aβ或其从淀粉样样前躯抗原（APP）中都加工来疗法AD的方法在大型临床试验中都很难突出的益处。因此，在在对结核疾机制和疗法发展的探索主要集中都在tau。AD的各个方面可以在皮质中都表达生物APP的肠道建模中都进行时建模。APP饲料序列肠道显出为淀粉样斑块的进行时性石灰岩。

我们以前早已验证，碱基专一性tau腺苷可以一般来说淀粉样抗原β（Aβ）其会的神经毒素频谱。细胞膜后有丝分裂原激活抗原（MAP）趋转化因子p38γ介导了脂类-205（T205）上tau的碱基专一性腺苷。使用基因序列疗法的方法，我们利用这种神经必要措施机制来加强两种Aβ依赖的AD肠道建模在后期失忆缺失阶段的失忆。tau中都靶向T205的细胞膜后趋转化因子p38γ活性的增加增大了有症状的Aβ出现异常的AD建模的失忆缺失。用野生型人tau或腺苷缺失tau T205A进行时的私营化科学实验表明，T205剪裁对于p38γ的下游效应至关重要，p38γ可以防止APP饲料序列肠道的失忆身心。此以外，对肠道Mapt基因序列中都T205mRNA的序列编辑表明，内源性tau中都的单侧氨基酸对APP饲料序列AD肠道的失忆缺失兼具关键性的调节功用。在表达非致疾性tau的tau饲料序列肠道建模中都，通过基因序列p38γ缺失消除p38γ活性的必要措施功用，使tau兼具神经毒素，并导致生物Aβ缺失时失忆功能受损。因此，我们忽视，调节皮质p38γ的活性是一种内在的tau一般来说疗法方法，可以增强后期脑中风患者的受损认知。

方法：从神经节组织中都提纯细胞膜躯的方法如前所述。简单地说，使用事前冷却的匀浆装置在30 mg 组织/毫升的冰镇砂糖磷酸酶中都光滑转化。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将基质再次泥浆在砂糖磷酸酶中都并再次离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，再次离心，并在4°C下在13800 g下摆动上清液（总脑匀浆）10分钟。将基质再次泥浆在砂糖磷酸酶中都，顶层并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet再次泥浆在5%的Ficoll中都，在13%的Ficoll上顶层，在4°C下以45000g下离心45分钟。抽取界面（细胞膜躯），在5%的Ficoll中都稀释，45°C下离心，抽取上清液（非细胞膜）并在pH8磷酸酶中都净水沉淀并再次泥浆在pH8磷酸酶中都，从而相关联粗的细胞膜躯裂解物。在制备用于抗原质印迹的样品之前，测定完全相同组分的抗原质浓度。

综上所述，我们的科学研究结果表明，通过细胞膜后趋转化因子p38γ靶向碱基专一性tau腺苷是一种潜在的疗法方法，再加现有Aβ其会的AD肠道建模的失忆身心。通过基因序列疗法载躯增加p38γ的活性是安全的，并且就会促进tau疾理学改变，仅限于在高tau素质意味著。之后，我们发现p38γ在缺乏高Aβ素质的意味著限制了tau一般来说失忆损伤，大力支持p38γ对tau神经毒素的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).